Το περασμένο αιώνα σημειώθηκε εξαιρετική πρόοδος στον τομέα τις ιατρικής. Οι επιστήμονες καταφεύγουν σε καινούριες και αξιοθαύμαστες τεχνολογίες που βοηθούν στη διάγνωση, πρόληψη και θεραπεία ασθενειών. Δυστυχώς όμως δεν υπάρχει και η ανάλογη πρόοδος όσον αφορά τα συστήματα χορήγησης φάρμακων. Τα φάρμακα εξακολουθούν να χορηγούνται με τους ίδιους τρόπους από τις αρχές του περασμένου αιώνα. Η αντιμετώπιση των ασθενειών παραδοσιακά...

1.   Γενικά

Το περασμένο αιώνα σημειώθηκε εξαιρετική πρόοδος στον τομέα τις ιατρικής. Οι επιστήμονες καταφεύγουν σε καινούριες και αξιοθαύμαστες τεχνολογίες που βοηθούν στη διάγνωση, πρόληψη και θεραπεία ασθενειών. Δυστυχώς όμως δεν υπάρχει και η ανάλογη πρόοδος όσον αφορά τα συστήματα χορήγησης φάρμακων. Τα φάρμακα εξακολουθούν να χορηγούνται με τους ίδιους τρόπους από τις αρχές του περασμένου αιώνα. Η αντιμετώπιση των ασθενειών παραδοσιακά γίνεται µε τη χρησιμοποίηση ημερήσιων δόσεων ενός φαρμάκου που βρίσκεται σε ένα συμβατικό φαρμακευτικό σκεύασμα, π.χ. δισκίο ή καψάκιο. Το φάρμακο στη συνέχεια διαχέεται µέσω της μήτρας του σκευάσματος, διαλύεται στα υδατικά υγρά του γαστρεντερικού συστήματος, διαχέεται στον περιβάλλοντα ιστό, απορροφάται από τα τοιχώματα των γαστρεντερικών οργάνων και εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος. Η έναρξη και η διάρκεια δράσης του φαρμάκου ελέγχεται από το στάδιο της απορρόφησής του από τα τοιχώματα των γαστρεντερικών οργάνων. Ένα τυπικό διάγραμμα μεταβολής της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα μεταξύ της χορήγησης δύο δόσεων φαίνεται στο σχήμα 1.



Η συγκέντρωση φθάνει µία μέγιστη τιμή και μετά ελαττώνεται μέχρι µια ελάχιστη, οπότε και είναι απαραίτητη η χορήγηση της δεύτερης δόσης του φαρμάκου. Στα διάγραμμα παρατηρούνται δύο χαρακτηριστικές συγκεντρώσεις: η ελάχιστη δυνατή συγκέντρωση, ώστε το φάρμακο να έχει θεραπευτική δράση, και η μέγιστη συγκέντρωση, ώστε τα φάρμακο να µην έχει τοξική δράση στον οργανισμό. Η βέλτιστη συγκέντρωση πρέπει να βρίσκεται μεταξύ των δύο αυτών συγκεντρώσεων και αυτό είναι δύσκολο να επιτευχθεί όταν η δραστική και η τοξική συγκέντρωση είναι πολύ κοντά (Καραγιαννίδου and Σιδερίδου, 2010).

Η πολύ μικρή πρόοδος στην θεραπεία σοβαρών ασθενειών, όπως του καρκίνου, με φαρμακευτικές ουσίες χαμηλού μοριακού βάρους οδήγησε στην αναζήτηση άλλων προσεγγίσεων στον εγκλεισμό των φαρμακευτικών ουσιών. Η χημειοθεραπεία και ειδικά η συστηματική χορήγηση φάρμακων συνοδεύονται από ανεπαρκή κατανομή του φάρμακου στην επιθυμητή θέση δράσης και παρενέργειες, επειδή δεν υπάρχει σχεδόν κανένας έλεγχος στη κατανομή των φάρμακων που χορηγούνται δια της συστηματικής οδού.

Από την ένωση ενός πολυμερούς, φυσικού ή συνθετικού, με μια φαρμακευτική ουσία προκύπτει ένας ελεγχόμενος φορέας φαρμάκου, γνωστός ως «Drug Delivery System». Ο συνδυασμός των δύο γίνεται με τέτοιο τρόπο ώστε το ενεργό συστατικό του υλικού να ενεργεί με έναν προκαθορισμένο τρόπο. Η απελευθέρωση της δραστικής ουσίας του υλικού μπορεί να διαρκέσει μεγάλο χρονικό διάστημα ή ακόμα και να επηρεαστεί από το εξωτερικό περιβάλλον (Brannon-Peppas, 1997).

Η αρχή του ελεγχόμενου εγκλεισμού χρησιμοποιείται βασικά για την επίτευξη συγκεκριμένου ποσοστού απελευθέρωσης των ενεργών συστατικών. Ο έλεγχος της δυναμικής και της κινητικής των φαρμακευτικών ουσιών, της τοξικότητας, της ανοσοποιητικής ικανότητας, της ταυτοποίησης και της αποτελεσματικότητας είναι μερικές από τις μεθόδους που αναπτύχθηκαν και χαρακτηρίζουν γενικά τα συστήματα εγκλεισμού φαρμακευτικών ουσιών (drug delivery systems) (Kopecek, 2003).

Η μελέτη της κινητικής της αποδέσμευσης μπορεί να γίνει in vitro και in vivo. Υπάρχουν προϊόντα ελεγχόμενης (controlled), παρατεταμένης (prolonged action) και αργής αποδέσμευσης (slow release). Προϊόντα παρατεταμένης αποδέσμευσης θεωρούνται εκείνα στα οποία το φάρμακο διατίθεται στον οργανισμό σε ποσότητα ίση με την ποσότητα που απαιτείται για να προκληθεί η επιθυμητή θεραπευτική δράση. Αυτά εξασφαλίζουν την απόδοση του φαρμάκου με τέτοιο ρυθμό, που να δίνει μια μετρήσιμη αύξηση στη διάρκεια της δραστηριότητας, όταν συγκριθεί με τη συνηθισμένη απλή δόση. Η ελεγχόμενη αποδέσμευση διαφέρει από την αργή και την παρατεταμένη στο βαθμό του ελέγχου του βέλτιστου επιπέδου όσο και του βέλτιστου χρόνου διαθεσιμότητας της δραστικής ουσίας.

Ένα σύστημα φορέα φαρμάκου (drug delivery system) ελεγχόμενης αποδέσμευσης είναι πλέον η κατάλληλη λύση όταν τα ενέσιμα και στοματικά παραδοσιακά φάρμακα δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν, όπως περιπτώσεις που χρειάζονται αργή απελευθέρωση των υδατοδιαλυτών φαρμάκων, γρήγορη απελευθέρωση των φαρμάκων χαμηλής διαλυτότητας, μεταφορά φαρμάκων μέσω συστήματος ξεχωριστών νανοσωματιδίων, ή τέλος συστήματα που βασίζονται σε φορείς που διασπώνται και μπορεί εύκολα να γίνει η αποβολή τους (Brannon-Peppas, 1997).

Επομένως, κάθε μηχανισμός που συγκεντρώνει το φάρμακο σε εκείνο το σημείο του οργανισμού που αποτελεί το στόχο δράσης της δραστικής ουσίας θα αποτελούσε μια τρομερή εξέλιξη. Ο έλεγχος επί της έκτασης και της διάρκειας κατανομής των μορίων του φάρμακου μετά από συστηματική ή τοπική χορήγηση αποτελούν τη μεγαλύτερη πρόκληση στη χορήγηση φάρμακου. Ενώ η φαρμακοκινητική είναι δυνατόν να καθορίζεται μέχρι ενός σημείου από το ρυθμό με το οποίο το φάρμακο παρουσιάζεται στον οργανισμό, η κατανομή του φαρμάκου στα διάφορα όργανα ή διαφορετικά η βιοκατανομή του είναι πολύ πιο δύσκολο να ελεγχθεί.

Στόχος ενός φαρμακευτικού σκευάσματος µε ελεγχόμενη απελευθέρωση φαρμάκου είναι να διατηρεί τη συγκέντρωση σταθερή και μεταξύ των δύο χαρακτηριστικών συγκεντρώσεων (ελάχιστη και μέγιστη επιθυμητή). Το σκεύασμα αυτό πρέπει δηλαδή να απελευθερώνει ορισμένη ποσότητα φαρμάκου για µία επιθυμητή χρονική περίοδο µε σταθερή ταχύτητα. Με τον τρόπο αυτό στην ιδανική περίπτωση χορηγούνται μικρότερες δόσεις και προκαλούνται λιγότερες παρενέργειες. Στα σκευάσματα ελεγχόμενης απελευθέρωσης η ταχύτητα µε την οποία εισέρχεται το φάρμακο στο πλάσμα εξαρτάται από την ταχύτητα µε την οποία απελευθερώνεται από το σκεύασμα και όχι από την ταχύτητα απορρόφησης από τον περιβάλλοντα ιστό όπως συμβαίνει στα συμβατικά σκευάσματα (Καραγιαννίδου and Σιδερίδου, 2010).

Με βάση τον τύπο του σκευάσματος, τα συστήματα ελεγχόμενης απελευθέρωσης ταξινομούνται στις παρακάτω κατηγορίες (Deasy, 1984):

1. Συστήματα δεξαμενής ή αποθήκης (reservoir systems)

2. Συστήματα μήτρας (matrix)

3. Συστήματα ωσμωτικής άντλησης

Επίσης με βάση το μηχανισμό που ελέγχει την ταχύτητα απελευθέρωσης του φαρμάκου, ταξινομούνται σε (Deasy, 1984):

1. Συστήματα ελεγχόμενα από τη διάχυση μέσω της πολυμερικής

2. Συστήματα ελεγχόμενα από τη διαβρωση, τη διάλυση ή κάποια χημική αντίδραση (διάσπαση)

3. Συστήματα ελεγχόμενα από την ωσμωτική πίεση

4. Συστήματα ελεγχόμενα από την ταχύτητα διόγκωσης του πολυμερούς.

2.   Πλεονεκτήματα και Μειονεκτήματα Συστημάτων Φορέα Φαρμάκου (Drug Delivery System).

Το ιδανικό drug delivery system πρέπει να έχει τις παρακάτω ιδιότητες:

• Μηχανική αντοχή
• Βιοσυμβατότητα
• Ασφάλεια για τον ασθενή από περίπτωση τυχαίας, μη αναμενόμενης απελευθέρωσης
• Απλότητα στην κατασκευή και την εφαρμογή
• Ικανότητα να επιτύχει υψηλό εγκλεισμό και ελεγχόμενη αποδέσμευση

Τα πλεονεκτήματα της χρήσης ενός συστήματος φορέα φαρμάκου (drug delivery system) είναι:

• Η αποφυγή δυσάρεστων παρενεργειών από ενδεχόμενη υπερβολική δόση κάποιου φαρμάκου.
• Η διατήρηση της δραστικής ουσίας σε επιθυμητά επίπεδα.
• Η ανάγκη για συμμόρφωση των ασθενών.
• Προστασία από την οξείδωση (λόγω φωτός και ατμοσφαιρικού οξυγόνου).
• Παράταση της δράσης- έλεγχος της αποδέσμευσης των φαρμάκων στον οργανισμό.
• Μείωση της τοξικότητας ουσιών.
• Μείωση της πτητικότητας ουσιών.
• Αποφυγή ερεθισμού είτε του γαστρεντερικού συστήματος από προϊόντα εσωτερικής λήψης, είτε του δέρματος από προϊόντα εξωτερικής χρήσης.
• Κάλυψη δυσάρεστων οσμών ή γεύσεων πολλών ουσιών.
• Τροποποίηση των φυσικών ιδιοτήτων χημικών ουσιών, όπως μετατροπή μιας υγρής ουσίας σε ψευδοστερεά μορφή.
• Μείωση των υγροσκοπικών ιδιοτήτων υλικών.
• Αλλαγή των επιφανειακών ιδιοτήτων μιας ουσίας.
• Βελτίωση των ιδιοτήτων ροής.
• Αύξηση της σταθερότητας διαφόρων ουσιών.
• Αντιμετώπιση προβλημάτων ασυμβατότητας μεταξύ ενεργών συστατικών και διαχωρισμός ουσιών με ασύμβατες ιδιότητες.
• Ευκολία στην αποθήκευση.

Πρέπει όμως να αναφερθούν και τα μειονεκτήματα που πιθανώς να εμφανίσουν τα συστήματα φορέα φαρμάκου (drug delivery system), τα οποία είναι τα ακόλουθα (Jain, 2008):

• Η πιθανή τοξικότητα και μη βιοσυμβατότητα του υλικού.
• Τα παραπροϊόντα της χημικής αποικοδόμησης.
• Η πιθανή απόρριψη της φαρμακευτικής ουσίας από το φορέα.
• Το υψηλό κόστος σε σχέση με τις παραδοσιακές φαρμακευτικές μεθόδους.

3.   Συστήματα ελεγχόμενα από τη διάχυση

Αποτελούν τα πλέον χρησιμοποιούμενα συστήματα για τη χορήγηση φαρμάκου και παρασκευάζονται σε δύο τύπους ως συστήματα δεξαμενής ή μήτρας (Καραγιαννίδου and Σιδερίδου, 2010).

3.1.    Συστήματα δεξαμενής (reservoir systems)

Αποτελούνται από μία λεπτή μεμβράνη η οποία διαχωρίζει ένα πυρήνα, που περιέχει το φάρμακο, από το βιολογικό περιβάλλον (σχήμα 2). Τα περισσότερα συστήματα έχουν γεωμετρία επίπεδη, κυλινδρική (μικροσωλήνες, πολυμερικές ίνες διάτρητες εσωτερικά) ή σφαιρική (μικροχάνδρες, σωματίδια ή σταγόνες επικαλυμμένες με λεπτό πολυμερικό φιλμ) (Καραγιαννίδου και Σιδερίδου, 2010).

Η επιλογή της σύστασης της πολυμερικής μεμβράνης βασίζεται στις φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου και ιδιαίτερα στην ικανότητα του να διαχέεται μέσω της μεμβράνης με ορισμένα ταχύτητα.

Ορισμένα φάρμακα μπορούν να χορηγηθούν μέσω του δέρματος όπως για παράδειγμα η νιτρογλυκερίνη (αντιυπερτασικό), φάρμακα κατά του πόνου (Fentanyl, Duragesic^®) και νικοτίνη (κατά του καπνίσματος). Τα διαδερμικά συστήματα (Σχήμα 3) σχεδιάστηκαν για να ελέγχουν τη χορήγηση αυτών των φαρμάκων μέσω του δέρματος σε όλο το σώμα με τους τριχοειδείς του αίματος.

Ένα τυπικό διαδερμικό σύστημα αποτελείται από τέσσερα βασικά τμήματα: το πίσω εξωτερικό στρώμα, τη μεμβράνη που ελέγχει την ταχύτητα απελευθέρωσης του φαρμάκου, το στρώμα της  κόλλας και το προστατευτικό στρώμα που αποκολλάται πριν τη χρησιμοποίηση του σκευάσματος. Το πίσω στρώμα αποτελείται από λεπτό σκληρό φιλμ πολυ(τερεφθαλικού αιθυλενεστέρα) (Mylar) και πολυαιθυλενίου. Ως κόλλες χρησιμοποιούνται συνήθως ακρυλικά, σιλικόνες και πολυισοβουτυλένιο. Τα διαδερμικά σκευάσματα αποτελούν την πιο επιτυχημένη εμπορικά χρήση των συστημάτων διάχυσης (Καραγιαννίδου και Σιδερίδου, 2010).

3.2.    Συστήματα μήτρας (matrix)

Στα συστήματα αυτά το φάρμακο διασπείρεται ομογενώς, είτε σε μοριακό επίπεδο (διάλυση) είτε ως στερεά σωματίδια εντός του πολυμερούς. Η ταχύτητα απελευθέρωσης του εξαρτάται από την ταχύτητα διάχυσής του εντός της πολυμερικής μήτρας (σχήμα 4) (Καραγιαννίδου και Σιδερίδου, 2010).

Παρασκευάζονται με διάφορους τρόπους, όπως:

1. με ανάμιξη του πολυμερούς με το σωματίδια του φαρμάκου και συμπίεση σε δισκίο,
2. με διάλυση του φαρμάκου και του πολυμερούς σε κατάλληλο διαλύτη και απομάκρυνση του διαλύτη,
3. με ενσωμάτωση του φαρμάκου στο πολυμερές με πολυμερισμό μίγματος πολυμερούς φαρμάκου ή με διόγκωση υδροπηκτής εντός διαλύματος φαρμάκου,
4. πολυμερίζοντας ένα μονομερές παρουσία διαλυμένου/διεσπαρμένου φαρμάκου.

4.   Συστήματα ελεγχόμενα από χημική αντίδραση (διάσπαση)

Τα συστήματα αυτά περιλαμβάνουν δύο κατηγορίες:

1. αυτά στα οποία το φάρμακο διασπείρεται σε ένα βιοδιασπάσιμο πολυμερές και η απελευθέρωση του φαρμάκου επηρεάζεται από την ταχύτητα διάσπασης του πολυμερούς (σχήμα 1.5α) και
2. συστήματα πλευρικής αλυσίδας στα οποία το φάρμακο είναι ενωμένο σε ένα πολυμερές μέσω ενός υδρολυτικά ή ενζυμικά ασταθούς δεσμού. Η ταχύτητα απελευθέρωσης επηρεάζεται από την ταχύτητα διάσπασης αυτού του δεσμού (σχήμα 1.5β). Και στις δύο περιπτώσεις προτιμάται ο υδρολυτικός παρά ο ενζυμικός έλεγχος της ταχύτητας διάσπασης, εφόσον η μεταβολή της συγκέντρωσης του ύδατος είναι μικρή από ασθενή σε ασθενή. Παρασκευάζονται και με τους δύο τύπους, δεξαμενής και μήτρας (Καραγιαννίδου and Σιδερίδου, 2010).

4.1.    Βιοδιασπώμενα πολυμερή

4.1.1.    Πολυγαλακτικό οξύ, πολυγλυκολικό οξύ και συμπολυμερή γαλακτικού/γλυκολικού οξέος

Αποτελούν τα πλέον χρησιμοποιούμενα βιοδιασπάσιμα πολυμερή. Το γαλακτικό οξύ απαντά σε δύο στερεο-ισομερείς μορφές, την L(+) ή D(-) μορφή. Τα πολυμερή του παρασκευάζονται είτε με αντιδράσεις πολυσυμπύκνωσης ή με πολυμερισμό διάνοιξης δακτυλίου, ανάλογα με το επιθυμητό μοριακό βάρος του πολυμερούς. Τυπικά οι αντιδράσεις πολυσυμπύκνωσης δίνουν χαμηλά μοριακά βάρη. Συχνά στη φαρμακευτική χρησιμοποιούνται συμπολυμερή των δύο στερεο-ισομερών ή συμπολυμερή γαλακτικού/γλυκολικού οξέος. Οι ιδιότητες του συμπολυμερούς καθορίζονται από την αναλογία των δύο συμπολυμερών.

Το γαλακτικό οξύ είναι φυσικό προϊόν της γλυκόλυσης και τα PLA και PGA μεταβολίζονται τελικά προς διοξείδιο του άνθρακα και νερό. Η επιτυχής χρησιμοποίηση των πολυμερών αυτών ως βιοαπορροφήσιμα ράμματα οδήγησε τους ερευνητές στη χρησιμοποίησή τους για την παρασκευή συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης βιοδραστικών μορίων. Η πρώτη εφαρμογή τους ως συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης πραγματοποιήθηκε στις αρχές της δεκαετίας του 1970. Σήμερα χρησιμοποιούνται ως βιοαπορροφούμενα εμφυτεύσιμα συστήματα αντιμετώπισης όγκων του εγκεφάλου, χορήγησης φαρμάκων εντός της φλέβας ή της στοματικής κοιλότητας, ως νέα συστήματα εμβολίων και ως επικαλύψεις ιατρικών εξαρτημάτων για την αποφυγή μολύνσεων (Καραγιαννίδου και Σιδερίδου, 2010).

4.1.2.    Οξική Κυτταρίνη

Η οξική κυτταρίνη είναι ένα συνθετικό πολυμερές που τα τελευταία χρόνια έχει τραβήξει την προσοχή των ερευνητών για εφαρμογές ιστομηχανικής. Η οξική κυτταρίνη είναι σχετικά υδρόφοβη και παράγεται από ένα φυσικό πολυμερές, την κυτταρίνη. Πιο συγκεκριμένα προκύπτει από τη μερική εστεροποίηση της κυτταρίνης με οξικό οξύ (ετερογενώς). Συνήθως η αντίδραση πραγματοποιείται με χρήση του αντίστοιχου ανυδρίτη οξέος, παρουσία θειικού οξέος ως καταλύτη. Εκτός του μοριακού βάρους, η οξική κυτταρίνη χαρακτηρίζεται και από το βαθμό υποκατάστασης, ανάλογα με το βαθμό εστεροποίησης των υδροξυλίων της κυτταρίνης. Πρόσφατα, με τη χρήση ιοντικών υγρών, επιτεύχθηκε η παραγωγή οξικής κυτταρίνης μέσω ομογενούς αντίδρασης και χωρίς τη χρήση καταλυτών (Wu et al., 2004). Με την ομογενή αντίδραση καθίσταται δυνατή και εύκολη η παραγωγή οξική κυτταρίνης διαφόρων βαθμών υποκατάστασης, που συνεπάγεται δυνατότητα ελέγχου της υδροφοβικότητας και του ρυθμού αποικοδόμησης του τελικού προϊόντος.

Η εστεροποίηση των υδροξυλίων της κυτταρίνης έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της υδροφοβικότητας στην οξική κυτταρίνη, παρόλα αυτά η ύπαρξη των εστερικών δεσμών την καθιστούν την πιο “ευαίσθητη” στην αποικοδόμηση σε υδατικό περιβάλλον. Επίσης, η ύπαρξη των εστερικών δεσμών εμποδίζει την κρυστάλλωση, οπότε η οξική κυτταρίνη είναι ένα άμορφο πολυμερές που παρουσιάζει θερμοκρασία υαλώδους μετάβασης και αυξημένη διαλυτότητα σε κοινούς οργανικούς διαλύτες όπως η ακετόνη.

Η οξική κυτταρίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με την τεχνικήτης ηλεκτροϊνοποίησης για την παραγωγή νανοϊνών. Τέτοιες νανοίνες βρίσκουν εφαρμογή ως φίλτρα και ως ικριώματα ιστομηχανικής. Επιπρόσθετα, έχουν γίνει προσπάθειες εγκλεισμού διαφόρων φαρμακευτικών ουσιών σε ίνες οξικής κυτταρίνης για χρήση τους ως συστήματα μεταφοράς και αποδέσμευσης φαρμάκων (Tungprapa et al., 2007; Suwantong et al., 2008).

4.1.3.    Πολυ(ε-καπρολακτόνη)

Παρασκευάζεται με πολυμερισμό διάνοιξης δακτυλίου της ε-καπρολακτόνης. Είναι κρυσταλλική (45-60%), ανθεκτική και εύκαμπτη με σημείο τήξης 63^οC. Το κύριο πλεονέκτημα της πολυ(ε-καπρολακτόνης) είναι ότι η διαπερατότητα πολλών στεροειδών μέσω του πολυμερούς είναι πολύ μεγάλη, περίπου 10.000 φορές μεγαλύτερη από τη διαπερατότητα του πολυ(DL-γαλακτικού οξέος). Υδρολύεται προς ε-υδροξυ-καπροϊκό οξύ με πολύ μικρή ταχύτητα, μικρότερη από την ταχύτητα διάσπασης των πολυ(υ-υδροξυ-οξέων) και για αυτό προτιμάται για την παρασκευή συστημάτων ελεγχόμενη αποδέσμευσης φαρμάκου για μεγάλο χρόνο (Καραγιαννίδου και Σιδερίδου, 2010).

5.   Συστήματα ελεγχόμενα από τη διόγκωση

Ένα τυπικό διογκώσιμο φαρμακευτικό σκεύασμα παρασκευάζεται με διάλυση ή διασπορά του φαρμάκου σε ένα πολυμερικό διάλυμα και εξάτμιση του διαλύτη. Έτσι λαμβάνεται μία υαλώδης πολυμερική μήτρα με το φάρμακο ομοιόμορφα κατανεμημένο μέσα σε αυτή. Επίσης παρασκευάζονται με απλή συμπίεση σωματιδίων του πολυμερούς και φαρμάκου, οπότε προκύπτουν πορώδη διογκώσιμα συστήματα. Όταν ένα υγρό εισέλθει στη μήτρα, το πολυμερές διογκώνεται και επιτρέπει τη διάχυση του φαρμάκου προς τα έξω (σχήμα 6) (Καραγιαννίδου και Σιδερίδου, 2010).

6.   Συστήματα ελεγχόμενα από την ωσμωτική πίεση

Το απλούστερο ωσμωτικό σύστημα αποτελείται από ένα πυρήνα που περιέχει το φάρμακο και περιβάλλεται από μία ημιπερατή μεμβράνη ή μία μεμβράνη που φέρει στόμιο (σχήμα 7). Όταν βρεθεί σε επαφή με νερό ή ένα κατάλληλο βιολογικό υγρό, το νερό μεταφέρεται μέσω της μεμβράνης μέσα στον πυρήνα και προκαλεί την απελευθέρωση ίσου όγκου διαλύματος μέσω πόρων ή του στομίου. Το διάλυμα αυτό συνήθως είναι κορεσμένο, αν και μπορεί να είναι και αραιότερο (Καραγιαννίδου και Σιδερίδου, 2010).

7.   Διεγειρόμενα συστήματα αποδέσμευσης φαρμάκου

Πρόκειται για σκευάσματα που ενεργοποιούνται με την επίδραση κατάλληλου διεγερτικού μέσου, όπως υπέρηχοι, ηλεκτρικό ρεύμα, μαγνητικό πεδίο, θερμοκρασία ή pH. Τα πολυμερή που χρησιμοποιούνται συχνά αναφέρονται ως "έξυπνα" πολυμερή και ακολουθώντας την έκθεση σε εξωτερικά ερεθίσματα μεταβάλλουν τις δομικές και φυσικές ιδιότητές τους.

Αναφέρεται ότι η εφαρμογή υπερήχων αυξάνει την απελευθέρωση ινσουλίνης από συμπολυμερές αιθυλενίου/οξικού βινυλεστέρα. Επίσης η αποδέσμευση καφεΐνης από συμπολυμερή μεθακρυλικού μεθυλεστέρα και μεθακρυλικού Ν,Ν-διμεθυλαμινοαιθυλεστέρα (βασικό μονομερές) είναι αμελητέα σε ουδέτερο pH, αλλά είναι σημαντική σε όξινο περιβάλλον.

Ορισμένα πολυμερή, όταν βρίσκονται σε διάλυμα, μεταβάλλουν τις φυσικές τους ιδιότητες, όταν μεταβάλλεται η θερμοκρασία γύρω από μία χαρακτηριστική τιμή. Τυπικό παράδειγμα αποτελεί το πολυ-(ισοπροπυλοακρυλ-αμίδιο) (PIPAA), πηκτή του οποίου κάτω από την κρίσιμη θερμοκρασία των 34^οCδιογκώνεται σε νερό, αλλά με θέρμανση σε υψηλότερη θερμοκρασία παρουσιάζει υδρόφιλη συμπεριφορά, ενώ πάνω από αυτή είναι υδρόφοβη. Λόγω της ιδιόμορφης αυτής συμπεριφοράς, οι πηκτές από PIPAA έχουν χρησιμοποιηθεί στην παρασκευή συστημάτων παλμικής ελεγχόμενης απελευθέρωσης φαρμάκου. Στα συστήματα που ενεργοποιούνται ηλεκτρικά, το ηλεκτρικό ρεύμα μεταβάλλει τοπικά το pH, προκαλείται αλλαγή στη μορφολογία του πολυμερούς και έτσι διευκολύνεται η διάσπασή του. Το ρεύμα προκαλεί την καταστροφή της πολυμερικής υδροπηκτής.

Τα μαγνητικώς ενεργοποιούμενα συστήματα χρησιμοποιούν συμπολυμερές αιθυλενίου/οξικού βινυλεστέρα και είτε ενσωματώνονται σε μία πλάκα του πολυμερούς μικροί μαγνήτες (διαμέτρου 1,4 mm) μαζί με το φάρμακο είτε ενσωματώνεται ένας μαγνητικός δακτύλιος σε ημισφαιρκό σκεύασμα. Τα σκευάσματα αυτά απελευθερώνουν το φάρμακο με την εφαρμογή μαγνητικού πεδίου (Καραγιαννίδου and Σιδερίδου, 2010).

8.   Βιβλιογραφία

Brannon-Peppas, L. Polymers in Controlled Drug Delivery. Applied Medical Plastics and Biomaterials, 1997.

Deasy, P.B., 1984. Microencapsulation and related drug processes. M. Dekker, New York.

Jain, K.K., 2008. Drug Delivery Systems, in: Walker, J.M. (Ed.), Methods in Molecular Biology. Humana Press, New Jersey.

Kopecek, J. Smart and genetically engineered biomaterials and drug delivery systems. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 20 (1), 2003, 1-16.

Suwantong, O., Ruktanonchai, U., Supaphol, P. Electrospun cellulose acetate fiber mats containing asiaticoside or Centella asiatica crude extract and the release characteristics of asiaticoside. Polymer, 49 (19), 2008, 4239-4247.

Tungprapa, S., Jangchud, I., Supaphol, P. Release characteristics of four model drugs from drug-loaded electrospun cellulose acetate fiber mats. Polymer, 48 (17), 2007, 5030-5041.

Wu, J., Zhang, J., Zhang, H., He, J.S., Ren, Q., Guo, M. Homogeneous acetylation of cellulose in a new ionic liquid. Biomacromolecules, 5 (2), 2004, 266-268.

Καραγιαννίδου, Ε.Γ., Σιδερίδου, Ε.Δ. Εφαρμογή των πολυμερών στην παραγωγή φαρμακευτικών σκευασμάτων με ελεγχόμενη απελευθέρωση της δραστικής ουσίας. Μέρος Ι. Χημικά Χρονικά, 2, 2010, 21-26.